【摘要】 目的 进一步认识干扰素治疗慢性乙型肝炎时出
现的常见及严重不良反应，提示临床中长期应用干扰素应注意的问题。方法 对我院自2008年1月~2009年8月使用重组人干扰素α-2b治疗的108
名慢性乙型肝炎患者时发生的不良反应进行分析和归纳。结果 108例不良反应者，用药初期多为流感样症状，反复多次用药后不良反应可累及多个器官及系
统。结论 干扰素治疗乙型肝炎中会出现多种不良反应，并随着剂量累积或治疗时间的延长出现一些较严重的不良反应，临床用药应加强用药监测，积极预防并对
症处理。
【关键词】 干扰素 乙肝病毒 不良反应
【Abstract】 Objective：To study the adverse reaction by Interferon in treatment of HBV( Hepatitis B virus) and the．Methods：108 cases adverse reaction for Interferon were reviewed and analysis，making a summary. The adverse reactions occurred on the patients who were injected with the recombinant human Interferon α- 2b 300Iu/branches (Beijing Kain production) in the treatment of anti- HBV in our hospital．Results：108 cases with adverse reactions were reposed．In the initial stage of the therapy，the common reaction was flu- like symptoms and later many organs systens were involved．Conclusion：There are many adverse reactions in treatment of viral hepatitis with Interferon，and even some severe reactions may arise from large dose intrferon for long time therapy．So some clinical medication monitering should be taken in order to prevent and reduce the adverse reaction．
【Key words】interferon HBV( Hepatitis B virus) adverse reaction
乙 型肝炎系乙型肝炎病毒(HBV)所感染的一种传染病，病毒的持续复制和免疫功能紊乱是发病的重要因素，抗病毒治疗抑制乙型肝炎病毒(HBV)的复制 [1]，是乙肝治疗的关键，目前以干扰素为代表的新一代核苷类似物仍是最有效的药物之一。干扰素(IFN)是机体细胞对病毒感染或各种生物诱生作用反应而 产生并分泌的一类具有多种生物活性的糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。按照其分子结构和抗原性的不同，目前临床应用的干扰素可分为两型4种：Ⅰ 型，包括IFNα、IFNβ和IFNω等3种，分别由单核巨噬细胞、成纤维母细胞及滋养层细胞产生：Ⅱ型， 即IFNγ，由T细胞产生。各种基因重组 IFN产品已广泛用于病毒感染性疾病、恶性肿瘤及免疫性疾病的治疗。随着IFN临床使用的增加，其不良反应也目渐显现[2]。故而将它拒之门外，延误治 疗。其实，只要对这些不良反应有详尽的了解，并熟悉其临床应对措施，就不会视其为畏途。不同厂家生产的干扰素虽然有着不同的不良反应发生率，但其不良反应 大同小异。现就我院使用的重组人干扰素α-2b 300Iu/支（北京凯因生产）在治疗乙肝病毒时出现的不良反应，进行调查分析，并就其主要症状提供可行 的临床应对措施，旨在引起临床用药的进一步关注。
1 临床资料
1.1 病例选择：入选对象为自2008年1月～2009年8月，我院 收治的108名慢性乙型肝炎患者，男性78例，女性30例，平均年龄32.3±7.8岁，所有入选病例均符合慢性乙型肝炎的诊断标准[3]。全部患者 HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性、HBV-DNA拷贝>1000μ、ALT80～300μ/L。
1.2 治疗方法
对108名入选对象，给予重组人干扰素α-2b 300Iu/支（北京凯因生产）肌肉注射，300Iu/天，连用4周后改为3次/周，连用16周以上。
2 不良反应及防治
2.1 流 感样症状：本组中102名患者(占96.22%)出现发热，高热时可伴有寒战。发热时常伴有头痛、肌痛、关节痛、乏力等，称为感冒样综合征。体温 37.8～40℃，以首次用药后最为明显。大多数在注射6h后出现发热症状，发热时间最长可达5h。如将患者的首次注射安排在下午，则晚上发烧后用药正好 休息。体温若不超过39℃，一般不予特殊处理。超过39℃，首先予以物理降温：如头部冷敷，通过传导散热而降温；另外以50%酒精擦浴，擦浴部位在四肢大 动脉处降温效果较好。干扰素是一种内源性致热源，注射后出现发热是正常反应医护人员应预先向患者及家属说明，让其作好充分的心理准备消除紧张，焦虑情绪， 降温时还应补充足够的液体，以免体液流失。部分高热患者或关节、肌肉酸痛明显者可予以可给予复方阿司匹林片、双氯芬酸钠、布洛芬等解热镇痛药，以缓解症状 [4]。
2.2 血细胞减少：几乎全部病例在治疗后3～8周，血红蛋白，红细胞数，血小板计数均下降(37～105×109/L)，白细胞下降 明显，最低达2.1×109/L。用药前偏低者血细胞下降最为明显。患者血红蛋白降低至100g/L以下而需减少IFN用量，降至80g/L以下时，需提 前停药。减量或停药后，血红蛋白水平可迅速恢复正常。可将血细胞减少分为四种情况分别对待：①多数可自行回升至正常，或可给予利血生片，维生素B4，氨肽 素片等药物以帮助其快速恢复治疗前水平。②但有少数患者下降幅度大，需暂时停药后，使用重组人白细胞集落刺激因子后才可恢复正常。③极个别病例停药后仍持 续不升，同时出牙龈出血等症状，需停止用药。④还有些病例用药后可出现血清肌肝酸，LDH和碱性磷酸酶增高，因此，护理时应及时采血进行实验室检测以配合 临床用药。血象下降时，在饮食上指导患者要加强营养，多食红枣、阿胶等补血食物。另外，由于机体白细胞下降应注意预防感染，防止受凉感冒，注意饮食卫生， 做好口腔护理，刷牙动作要轻，减少感染及出血的危险，保持个人卫生每天用空气清洁器消毒房间4h。
中性粒细胞减少在IFN治疗中较为常见，因此，治疗期间应 根据中性粒细胞下降趋势，密切观察，及时处理。当中性粒细胞减少到0.75×109/L时，应及时减量；减少到0.5×l09/L以下时，应立即停药，并 适当应用有升白细胞作用的药物， 如鲨肝醇等，必要时可应用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。此类药物可提高白细胞和中性粒细胞水平，并 有助于维持抗病毒药物的有效剂量和疗程，提高抗病毒疗效。白细胞计数恢复到正常水平后，可继续使用IFN治疗[5]。研究提示，同时使用IFN和粒细胞集 落刺激因子，可将中性粒细胞计数稳定在较高水平，但由于粒细胞集落刺激因子价格昂贵且不良反应较大，因此，不建议将其作为治疗IFN引起的中性粒细胞减少 的常规用药[6]。
接受IFN治疗后，患者血小板计数可减少10%～50%，血小板计数降至低于5×1010/L时，IFN应减量应用；低于 3×1010/L时应停药。若血小板计数明显快速下降，应注意为自身免疫所致。一般情况下，IFN减量或停药后血小板计数即可恢复到正常水平，如由免疫因 素引起，可应用糖皮质激素治疗。此外，还应特别注意合并肝硬化者较易发生血小板减少，临床应加强观察。总之，IFN治疗期间，应定期监测血常规，以便及时 发现血细胞减少，并予以纠正。
2.3 神经精神系统症状：本组病例中发生精神抑郁、失眠2例(占1.88%)，表现为失眠、情绪低落、焦虑，甚 至有自杀倾向。轻度的神经精神系统症状，无需停药。对抑郁患者，建议采用5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)治疗。帕罗西汀一日20mg口服，对IFN疗 程中出现的抑郁症状有缓解作用。IFN疗程结束后，抗抑郁药也须逐渐减量。但是，当患者有严重的精神系统症状，如有自杀倾向或曾发生过自杀者，应及时停用 IFN，并将患者送至精神科等相关科室就诊。
2.4 消化系统症状：主要表现为腹胀, 食欲不振、腹泻，恶心、干呕、黄疸、肝区不适及肝功能异 常。本组108例中23例(占21.7%)不同程度的出现消化系统症状。对于腹胀, 食欲不振、腹泻，恶心、干呕的患者给予胃复安，健胃消食片等药物后均 可好转。个别患者出现黄疸、肝区不适及肝功能异常者，则应立即停药，同时加强护肝治疗，可予以甘草酸二胺和还原型谷胱甘肽等治疗。饮食宜低脂低盐, 清淡 可口易于消化，含适量蛋白质，糖及足够热量，使机体保持营养平衡。
2.5 内分泌系统表现：本组发生脱发36例(占33.96%)，采用口服天麻首乌片，维生素E等治疗。血糖升高2例(占1.88%)，分别给予格列齐特和胰岛素后，使治疗顺利进行。
2.6 其他：对于治疗过程中发生心律失常(如心跳过缓、心律不齐)3例(占2.83%)。可在心电监测，对症处理下继续治疗，严重时应停药。
皮肤荨麻疹3例(占2.83%)，症状为皮肤轻度红肿，瘙痒。一般停用IFN后症状可白行缓解，严重时可采用抗过敏治疗。
其他系统不良反应一般在停用IFN后也可自行缓解，如果损伤严重，则应及时请相关专科医师会诊，协助诊治。
3 讨论
在 本研究中，共有106名患者有不良反应或自述有不良感觉，不良反应率高达98.15%，可见不良反应影响之大。由于干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗程确定，不 易引起病毒变异耐药，显效后疗效持久，所以仍是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的首选药物之一[7]。随着基因工程重组制剂研制成功，国内大规模生产，药价反复下 调，以及被列入《国家基本医疗保险药品目录》(调节免疫功能药乙类)中，目前已广泛应用于临床。正确使用干扰素，了解它可能潜在的不良反及其预防和处置原 则是十分重要的问题。我们主要采取措施如下：(1)严格用药指征；(2)详细告知患者可能的不良反应；(3)积极对症治疗；(4)配合心理治疗。
为 了临床安全而有效地治疗，临床医师应熟悉IFN相关的不良反应。尽管这些不良反应大部分是可逆性的，一般停药后可自行恢复，但也有某些严重不良反应可危害 机体，引起组织器官严重损伤。因此，临床使用IFN需特别注意密切观察患者的精神、情绪，测试其视力，定期监测血常规、肝功能、肾功能、血糖及甲状腺功 能，以便早期发现不良反应，及时停药和对症处理，避免严重不良反应的发生。使广大乙肝患者的治疗获得更多安全有效的保障。
参 考 文 献
[1] 孙杰，秦跃中，林霞.干扰素治疗慢性乙型肝炎的不良反应及对策探讨[J].中华医学实践杂志，2005；4(7)：712～713.
[2] Liu CH，Liu CJ，Lin CL，et a1.Pegylated interferon- alpha-2a plus ribavirin for treatment- naive Asian patients with hepatitisC virus genotype 1 infection：a multicenter，randomized controlled trial[J].Clin Infect Dis，2008；47(10)：1260～1269.
[3] 中华医学会肝病学分会和传染病学分会.慢性乙型肝炎防治[J].实用肝脏病杂志，2006；9(1)：8～18.
[4] Van De Putte DE，Fischer K，Posthouwer D，et a1.Occurence，course and risk factors of depression during antiviral treatment for chronic hepatitis C in patients with inherited bleeding disorders：a prospective study[J].Haemophilia，2009，15(2)：544～551.
[5] 刘明辉，郑瑞英，张斌，等.α-干扰素治疗慢性乙型肝炎的不良反应及处理[J].中华国际医学杂志，2004，4(6)：368～369.
[6] 黄长形，白雪帆.慢性丙型病毒性肝炎抗病毒治疗的不良反应及其处理[J].中华肝脏病杂志，2006，24(3)：212～213.
[7] 王永林，高雯聪.α干扰素治疗病毒性肝炎的不良反应及分析[J].基层医学论坛，2009；13(2)：99～100.
【关键词】 干扰素 乙肝病毒 不良反应
【Abstract】 Objective：To study the adverse reaction by Interferon in treatment of HBV( Hepatitis B virus) and the．Methods：108 cases adverse reaction for Interferon were reviewed and analysis，making a summary. The adverse reactions occurred on the patients who were injected with the recombinant human Interferon α- 2b 300Iu/branches (Beijing Kain production) in the treatment of anti- HBV in our hospital．Results：108 cases with adverse reactions were reposed．In the initial stage of the therapy，the common reaction was flu- like symptoms and later many organs systens were involved．Conclusion：There are many adverse reactions in treatment of viral hepatitis with Interferon，and even some severe reactions may arise from large dose intrferon for long time therapy．So some clinical medication monitering should be taken in order to prevent and reduce the adverse reaction．
【Key words】interferon HBV( Hepatitis B virus) adverse reaction
乙 型肝炎系乙型肝炎病毒(HBV)所感染的一种传染病，病毒的持续复制和免疫功能紊乱是发病的重要因素，抗病毒治疗抑制乙型肝炎病毒(HBV)的复制 [1]，是乙肝治疗的关键，目前以干扰素为代表的新一代核苷类似物仍是最有效的药物之一。干扰素(IFN)是机体细胞对病毒感染或各种生物诱生作用反应而 产生并分泌的一类具有多种生物活性的糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。按照其分子结构和抗原性的不同，目前临床应用的干扰素可分为两型4种：Ⅰ 型，包括IFNα、IFNβ和IFNω等3种，分别由单核巨噬细胞、成纤维母细胞及滋养层细胞产生：Ⅱ型， 即IFNγ，由T细胞产生。各种基因重组 IFN产品已广泛用于病毒感染性疾病、恶性肿瘤及免疫性疾病的治疗。随着IFN临床使用的增加，其不良反应也目渐显现[2]。故而将它拒之门外，延误治 疗。其实，只要对这些不良反应有详尽的了解，并熟悉其临床应对措施，就不会视其为畏途。不同厂家生产的干扰素虽然有着不同的不良反应发生率，但其不良反应 大同小异。现就我院使用的重组人干扰素α-2b 300Iu/支（北京凯因生产）在治疗乙肝病毒时出现的不良反应，进行调查分析，并就其主要症状提供可行 的临床应对措施，旨在引起临床用药的进一步关注。
1 临床资料
1.1 病例选择：入选对象为自2008年1月～2009年8月，我院 收治的108名慢性乙型肝炎患者，男性78例，女性30例，平均年龄32.3±7.8岁，所有入选病例均符合慢性乙型肝炎的诊断标准[3]。全部患者 HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性、HBV-DNA拷贝>1000μ、ALT80～300μ/L。
1.2 治疗方法
对108名入选对象，给予重组人干扰素α-2b 300Iu/支（北京凯因生产）肌肉注射，300Iu/天，连用4周后改为3次/周，连用16周以上。
2 不良反应及防治
2.1 流 感样症状：本组中102名患者(占96.22%)出现发热，高热时可伴有寒战。发热时常伴有头痛、肌痛、关节痛、乏力等，称为感冒样综合征。体温 37.8～40℃，以首次用药后最为明显。大多数在注射6h后出现发热症状，发热时间最长可达5h。如将患者的首次注射安排在下午，则晚上发烧后用药正好 休息。体温若不超过39℃，一般不予特殊处理。超过39℃，首先予以物理降温：如头部冷敷，通过传导散热而降温；另外以50%酒精擦浴，擦浴部位在四肢大 动脉处降温效果较好。干扰素是一种内源性致热源，注射后出现发热是正常反应医护人员应预先向患者及家属说明，让其作好充分的心理准备消除紧张，焦虑情绪， 降温时还应补充足够的液体，以免体液流失。部分高热患者或关节、肌肉酸痛明显者可予以可给予复方阿司匹林片、双氯芬酸钠、布洛芬等解热镇痛药，以缓解症状 [4]。
2.2 血细胞减少：几乎全部病例在治疗后3～8周，血红蛋白，红细胞数，血小板计数均下降(37～105×109/L)，白细胞下降 明显，最低达2.1×109/L。用药前偏低者血细胞下降最为明显。患者血红蛋白降低至100g/L以下而需减少IFN用量，降至80g/L以下时，需提 前停药。减量或停药后，血红蛋白水平可迅速恢复正常。可将血细胞减少分为四种情况分别对待：①多数可自行回升至正常，或可给予利血生片，维生素B4，氨肽 素片等药物以帮助其快速恢复治疗前水平。②但有少数患者下降幅度大，需暂时停药后，使用重组人白细胞集落刺激因子后才可恢复正常。③极个别病例停药后仍持 续不升，同时出牙龈出血等症状，需停止用药。④还有些病例用药后可出现血清肌肝酸，LDH和碱性磷酸酶增高，因此，护理时应及时采血进行实验室检测以配合 临床用药。血象下降时，在饮食上指导患者要加强营养，多食红枣、阿胶等补血食物。另外，由于机体白细胞下降应注意预防感染，防止受凉感冒，注意饮食卫生， 做好口腔护理，刷牙动作要轻，减少感染及出血的危险，保持个人卫生每天用空气清洁器消毒房间4h。
中性粒细胞减少在IFN治疗中较为常见，因此，治疗期间应 根据中性粒细胞下降趋势，密切观察，及时处理。当中性粒细胞减少到0.75×109/L时，应及时减量；减少到0.5×l09/L以下时，应立即停药，并 适当应用有升白细胞作用的药物， 如鲨肝醇等，必要时可应用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。此类药物可提高白细胞和中性粒细胞水平，并 有助于维持抗病毒药物的有效剂量和疗程，提高抗病毒疗效。白细胞计数恢复到正常水平后，可继续使用IFN治疗[5]。研究提示，同时使用IFN和粒细胞集 落刺激因子，可将中性粒细胞计数稳定在较高水平，但由于粒细胞集落刺激因子价格昂贵且不良反应较大，因此，不建议将其作为治疗IFN引起的中性粒细胞减少 的常规用药[6]。
接受IFN治疗后，患者血小板计数可减少10%～50%，血小板计数降至低于5×1010/L时，IFN应减量应用；低于 3×1010/L时应停药。若血小板计数明显快速下降，应注意为自身免疫所致。一般情况下，IFN减量或停药后血小板计数即可恢复到正常水平，如由免疫因 素引起，可应用糖皮质激素治疗。此外，还应特别注意合并肝硬化者较易发生血小板减少，临床应加强观察。总之，IFN治疗期间，应定期监测血常规，以便及时 发现血细胞减少，并予以纠正。
2.3 神经精神系统症状：本组病例中发生精神抑郁、失眠2例(占1.88%)，表现为失眠、情绪低落、焦虑，甚 至有自杀倾向。轻度的神经精神系统症状，无需停药。对抑郁患者，建议采用5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)治疗。帕罗西汀一日20mg口服，对IFN疗 程中出现的抑郁症状有缓解作用。IFN疗程结束后，抗抑郁药也须逐渐减量。但是，当患者有严重的精神系统症状，如有自杀倾向或曾发生过自杀者，应及时停用 IFN，并将患者送至精神科等相关科室就诊。
2.4 消化系统症状：主要表现为腹胀, 食欲不振、腹泻，恶心、干呕、黄疸、肝区不适及肝功能异 常。本组108例中23例(占21.7%)不同程度的出现消化系统症状。对于腹胀, 食欲不振、腹泻，恶心、干呕的患者给予胃复安，健胃消食片等药物后均 可好转。个别患者出现黄疸、肝区不适及肝功能异常者，则应立即停药，同时加强护肝治疗，可予以甘草酸二胺和还原型谷胱甘肽等治疗。饮食宜低脂低盐, 清淡 可口易于消化，含适量蛋白质，糖及足够热量，使机体保持营养平衡。
2.5 内分泌系统表现：本组发生脱发36例(占33.96%)，采用口服天麻首乌片，维生素E等治疗。血糖升高2例(占1.88%)，分别给予格列齐特和胰岛素后，使治疗顺利进行。
2.6 其他：对于治疗过程中发生心律失常(如心跳过缓、心律不齐)3例(占2.83%)。可在心电监测，对症处理下继续治疗，严重时应停药。
皮肤荨麻疹3例(占2.83%)，症状为皮肤轻度红肿，瘙痒。一般停用IFN后症状可白行缓解，严重时可采用抗过敏治疗。
其他系统不良反应一般在停用IFN后也可自行缓解，如果损伤严重，则应及时请相关专科医师会诊，协助诊治。
3 讨论
在 本研究中，共有106名患者有不良反应或自述有不良感觉，不良反应率高达98.15%，可见不良反应影响之大。由于干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗程确定，不 易引起病毒变异耐药，显效后疗效持久，所以仍是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的首选药物之一[7]。随着基因工程重组制剂研制成功，国内大规模生产，药价反复下 调，以及被列入《国家基本医疗保险药品目录》(调节免疫功能药乙类)中，目前已广泛应用于临床。正确使用干扰素，了解它可能潜在的不良反及其预防和处置原 则是十分重要的问题。我们主要采取措施如下：(1)严格用药指征；(2)详细告知患者可能的不良反应；(3)积极对症治疗；(4)配合心理治疗。
为 了临床安全而有效地治疗，临床医师应熟悉IFN相关的不良反应。尽管这些不良反应大部分是可逆性的，一般停药后可自行恢复，但也有某些严重不良反应可危害 机体，引起组织器官严重损伤。因此，临床使用IFN需特别注意密切观察患者的精神、情绪，测试其视力，定期监测血常规、肝功能、肾功能、血糖及甲状腺功 能，以便早期发现不良反应，及时停药和对症处理，避免严重不良反应的发生。使广大乙肝患者的治疗获得更多安全有效的保障。
参 考 文 献
[1] 孙杰，秦跃中，林霞.干扰素治疗慢性乙型肝炎的不良反应及对策探讨[J].中华医学实践杂志，2005；4(7)：712～713.
[2] Liu CH，Liu CJ，Lin CL，et a1.Pegylated interferon- alpha-2a plus ribavirin for treatment- naive Asian patients with hepatitisC virus genotype 1 infection：a multicenter，randomized controlled trial[J].Clin Infect Dis，2008；47(10)：1260～1269.
[3] 中华医学会肝病学分会和传染病学分会.慢性乙型肝炎防治[J].实用肝脏病杂志，2006；9(1)：8～18.
[4] Van De Putte DE，Fischer K，Posthouwer D，et a1.Occurence，course and risk factors of depression during antiviral treatment for chronic hepatitis C in patients with inherited bleeding disorders：a prospective study[J].Haemophilia，2009，15(2)：544～551.
[5] 刘明辉，郑瑞英，张斌，等.α-干扰素治疗慢性乙型肝炎的不良反应及处理[J].中华国际医学杂志，2004，4(6)：368～369.
[6] 黄长形，白雪帆.慢性丙型病毒性肝炎抗病毒治疗的不良反应及其处理[J].中华肝脏病杂志，2006，24(3)：212～213.
[7] 王永林，高雯聪.α干扰素治疗病毒性肝炎的不良反应及分析[J].基层医学论坛，2009；13(2)：99～100.
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