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SDF1/CXCR4拮抗剂AMD3100 应用方面的研究进展

作者:周瑞明，曾荣时间:2011-03-23 14:35:44 来源:www.ksfbw.com 阅读次数:2265次 ]

【摘要】 AMD3100是基质细胞衍生因子1(SDF1)受体CXCR4阻断剂，能有效阻断SDF1/CXCR4轴的生理功能;SDF1/CXCR4轴在介入干细胞动员、迁移、归巢，胚胎发育，免疫调节，炎症反应，免疫性疾病，HIV感染，肿瘤细胞的生长迁移等等方面起重要作用。AMD3100能够快速有效动员骨髓造血干细胞和间充质干细胞，抑制肿瘤细胞的生长和转移，阻断HIV1感染T淋巴细胞的结合位点，抑制某些炎症性和免疫性疾病进展。因此对AMD3100的深入研究将有助于临床安全有效动员干细胞用于损伤组织的修复，能够为临床治疗HIV1感染和某些肿瘤提供新的途径。该文综述了AMD3100应用方面的研究进展。

【关键词】 AMD3100;SDF1 ;CXCR4;动员;综述文献

AMD3100(商品名为Plerixafor)是基质细胞衍生因子1(SDF1)受体CXCR4 的非肽类阻断剂,人类对AMD3100的研究源于其对HIV1的抗感染作用，后来人们通过研究其抗HIV1感染作用机理发现AMD3100能特异性与CXCR4结合,阻断SDF1/CXCR4轴参与的生理过程，由此人类对AMD3100的研究进入了新的阶段。目前人们发现AMD3100能够快速有效的动员造血干/ 祖细胞[1]、在介入HIV 病毒感染T细胞、抑制肿瘤细胞的增殖与迁移、炎症、类风湿关节炎和哮喘等方面都有重要作用。本文就AMD3100近10年来应用方面的研究进展作一综述如下。

　　1 AMD3100的生物学作用基础

　　SDF1是一种CXC亚家族趋化因子,被命名为CXCL12 ,种群间保守性极强, 鼠和人的SDF1氨基酸序列有99%相同。编码区含267bp,编码89 个氨基酸残基多肽。SDF1最初被认为是B 系祖细胞的生长因子，与其它因炎症诱导产生的趋化因子不同,SDF1由骨髓基质细胞、骨髓内皮细胞等持续产生,并在胚胎生长发育期,为B淋巴细胞的生成、骨髓髓系细胞的生成、神经元形成和心血管内皮细胞发展所必须[2]。英语论文发表

　　SDF1的趋化作用由其受体CXCR4介导，SDF1与CXCR4结合相互作用才能启动下游信号通路。CXCR4具有类似于IL8 受体的结构,因其顺序与其它CXC 趋化因子受体基因类似,故称其为CXCR4 。CXCR4 广泛的表达在血液、免疫和中枢神经系统细胞上。CXCR4是一种与G蛋白偶联而介导信号传导途径的7跨膜受体，它能够通过增加细胞内钙离子浓度来传递信号，有强效淋巴细胞趋化活性。SDF1/CXCR4轴是造血干细胞动员、迁移、归巢的关键性因素[3]，在胚胎发育，免疫调节，炎症反应，免疫性疾病，HIV感染，肿瘤细胞的迁移等方面也起重要作用。

　　AMD3100是一种人工合成的大环类SDF1受体CXCR4特异性拮抗剂，AMD3100可有效地与CXCR4结合阻断SDF1与CXCR4之间的信号转导但不能对CXCR4产生激动作用，这是AMD3100发挥生物学作用的基础。CXCR4受体的配体主要结合位点为第Ⅳ和第Ⅵ跨膜区的Aspl71与Asp262及位于第Ⅶ跨膜区的Glu288，其中Glu288为AMD3100阻断SDF1结合的主要位点。

　　2 AMD3100在干细胞/组细胞动员中的作用

　　CXCR4在造血干/祖细胞上高表达，骨髓基质细胞和内皮细胞持续分泌的SDF1对这类细胞具有很强的趋化性，SDF1/CXCR4在干细胞的迁移与归巢中起着非常重要的作用[1]。干细胞归巢和植入与白细胞迁移至炎症部位或淋巴细胞归巢至淋巴结相似，该过程中，造血干/祖细胞需跨越血管内皮细胞和细胞外基质进入骨髓龛位，在此与基质细胞作用并在黏附分子、SDF1及生长刺激因子作用下进行自我更新和增殖分化，从而实现了归巢和植入。E选择素和P选择素介导干细胞在内皮细胞层的滚动，随后内皮细胞分泌的SDF1激活CXCR4干细胞并触发了LFA1/ICAM和VLA4/VCAM1间作用而使干细胞黏附于内皮细胞上，而VLA4和vLA5与细胞外基质纤维结合素的作用使干细胞穿过细胞外基质并顺着SDF1浓度梯度迁移至骨髓龛位[3]。可见SDF1/CXCR4相互作用始终贯穿于归巢和植入过程并起着决定性作用。动员则是和归巢相反的过程，可能是一个多步骤过程，在细胞因子和趋化因子作用下，介导造血干细胞锚定于骨髓基质细胞的黏附分子被破坏，其中SDF1/CXCR4是该过程的关键性调节因子[3]。

　　AMD3100作为SDF1/CXCR4轴的特效拮抗剂能够有效阻断SDF1与CXCR4的相互作用而对CXCR4又没有激动作用，这就使得AMD3100理论上可能成为一种有效的干细胞动员剂，为某些需要采用干细胞/祖细胞移植治疗的疾病提供足够的干细胞来源。Fruehauf 等[4]报道,在MM和NHL患者动员时,联合应用AMD3100+GCSF比单用GCSF动员干细胞的效果更好。在另外一些学者的研究中，A+G动员方案的有效性和安全性都优于单独应用GCSF动员方案[5]。在单独应用AMD3100动员干细胞方面，Devine等[6]的研究认为单独独应用AMD3100也能快速而有效的动员造血干细胞到外周血。Hess等[7]的研究则表明AMD3100对造血干/祖细胞的动员能力优于造血干/祖细胞的动员“金标准”——单独应用GCSF或者联合应用GCSF与其增效剂。近几年来有研究表明骨髓间充质干细胞(BMSCs)同样表达CXCR4，而且通过短期的细胞因子刺激能够上调BMSCs上CXCR4的表达，SDF1/CXCR4轴在BMSCs迁移和归巢中扮演非常重要的角色[8],这表明AMD3100同样具备动员BMSCs的能力。正是由于大量的临床研究证明AMD3100是一种比GCSF更加有效而安全的干细胞动员剂，2008年12月18日美国FDA批准Genzyme公司生产的AMD3100的注射剂作为一种罕用药上市，用于需要接受干细胞骨髓移植的多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤等成年肿瘤患者的干细胞动员和移植环节，随着该药的正式上市，AMD3100的临床应用研究将会被推向新的深度，其应用前景将更加广阔。

　　AMD3100对造血干细胞/祖细胞的动员机制目前已基本阐明，AMD3100的这一作用源于其对SDF1/CXCR4轴的阻断作用。Simon 等[9]的研究证实,AMD3100 作为SDF1 配体绑定的特异性拮抗剂,其对CXCR4的阻断作用是慢性可逆的，AMD3100通过阻断SDF1/ CXCR4的相互作用与信号传递,并协同性下调黏附分子的表达，使得骨髓微环境中高表达的SDF1对造血干/ 祖细胞失去了趋化性，造血干/ 祖细胞无法顺着SDF1浓度梯度进行跨内皮细胞移行并迁移至骨髓龛位，从而达到动员骨髓造血干/祖细胞进入外周血循环的效果。而目前临床上的“金标准”动员剂GCSF动员骨髓造血干/祖细胞进入外周血的机制则并未完全阐明。

　　3 AMD3100在肿瘤治疗中的作用

　　肿瘤细胞和干细胞具有某些共性，比如分化程度低、生长迅速、易于迁移等。一些研究表明，某些肿瘤细胞上也高表达CXCR4，而某些高表达SDF1的器官或组织往往成为这些肿瘤细胞的优先转移目的地[10]，表明肿瘤细胞在迁移机制方面似乎也具有共性，SDF1/CXCR4在肿瘤细胞的扩散转移中可能也扮演着非常重要的角色。已有研究证实SDF1/CXCR4轴在卵巢癌和乳腺癌细胞的生长和转移中起非常重要的作用，而AMD3100则能够明显抑制这类癌细胞的转移[11]。Kawaguchi等[12]研究发现SDF1/ CXCR4轴在SCID小鼠成人白血病(ATL)模型中淋巴瘤细胞的转移起重要作用，AMD 3100能够明显抑制淋巴瘤细胞向肝、肺、脾等组织的转移，在研究人类ATL患者的淋巴瘤细胞的转移过程中，他们得出了同样的结果。另外有些研究还显示AMD3100能够通过下调VEGF和MMP9的表达而抑制直肠结肠癌细胞的浸润和转移能力[13]，表明AMD3100除了通过阻断SDF1/CXCR4轴外还能通过其他机制抑制肿瘤细胞的浸润和转移能力。最近Azab等[14]的研究发现AMD3100还能够通过将某些肿瘤细胞动员到周围循环中，破坏肿瘤赖以生长的微环境，从而增加肿瘤细胞对细胞毒药物的敏感性，促进肿瘤细胞的凋亡。这为AMD3100应用于肿瘤治疗方面提供了一种新的思路，AMD3100可作为细胞毒药物的辅助剂或者增强剂应用于肿瘤治疗。英语论文发表

　　在利用AMD3100抑制肿瘤细胞的生长转移的特点治疗某些肿瘤方面还存在一些不确定性。Kim等[15]在体外实验发现AMD3100除了能明显抑制SDF1、引起的骨髓瘤细胞迁移之外，在一定条件下还有刺激骨髓瘤细胞生长的作用，这表明AMD3100治疗肿瘤的安全性还有待进一步研究。

　　4 AMD3100在HIV感染中的作用

　　HIV1感染机体首先以CXCR5为辅佐受体感染单个核细胞，该期患者多无明显临床症状，随后再感染CD4+T 细胞，此期表现出获得性免疫缺陷综合征。SDF1受体CXCR4为HIV1感染CD4+T细胞的共同受体与融合素，能够与CD4+T细胞产生协同作用,参与HIV1表面糖蛋白gp120与CD4+抗原的结合，介导HIV1病毒侵入CD4+T细胞,HIV1病毒能够与CXCR4 的N端的多个结构域结合。SDF1和AMD3100与CXCR4的结合能阻断受体与HIV 的结合位点防止HIV1 进入细胞而发挥抗HIV1感染作用。Fransen等[16]研究发现AMD3100能够有效的抑制这种通过CXCR4感染的HIV1病毒, AMD3100抑制HIV1病毒感染的IC50值为1～10mg/L。但应用高剂量AMD3100时会引起心脏不良反应，故目前对AMD3100用于此适应证的研究已经被终止。AMD3100在抗HIV1感染方面的研究与应用将被具有可选择性阻断gp120与CXCR4的相互作用而不妨碍CXCR4与天然配体的结合和下游区域信号的产生的衍生物所取代。

　　5 AMD3100在炎性疾病和免疫性疾病中的作用

　　SDF1/CXCR4轴在很多免疫性疾病和炎性疾病中都起作非常重要的作用，早在2000年Gonzalo等[17]就发现其在ADD发病中起着关键作用作用;而Xu等[18]的研究则表明SDF1/CXCR4轴在肺损伤和纤维化的病理过程中起着非常重要的作用。2002年Lukacs等[19]应用AMD3100治疗肺及呼吸道的过敏性炎性疾病，发现其在动物体内能够抑制这类炎症反应，说明AMD3100在治疗某些炎性疾病时是有效的。而Watanabe等[20]在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型上在用博来霉素处理的同时应用AMD3100,发现AMD3100对小鼠的肺纤维化进程有明显的抑制作用,当在应用博来霉素处理小鼠发生肺部损伤之后再用AMD3100处理则加快了小鼠的肺纤维化进程，这说明AMD3100在治疗某些炎性疾病时可能具有双重性，其安全性有待进一步的研究。

　　大量研究表明，类风湿性关节炎(RA)滑膜上SDF1表达增高,在滑膜内有表达CXCR4的T细胞大量聚集[21]，说明SDF1/CXCR4轴参与RA的发病。另有研究发现SDF1在强直性脊柱炎患者滑膜成纤维细胞和滑膜组织表达增多,提示SDF1/ CXCR4轴在强直性脊柱炎病变的发展与持续中可能起重要作用。Matthys等[22]研究发现AMD3100能够有效的抑制IFNγ受体缺陷的小鼠自身免疫性关节炎，说明AMD3100对上述免疫性疾病有明显的抑制作用，但由于这类疾病往往需要长期用药，而长期应用AMD3100会对SDF1/ CXCR4轴的正常生理功能产生严重的干扰，引起较多的不良反应。因此AMD3100治疗上述免疫性疾病的应用前景并不乐观。
6 结语

　　由于在抗HIV1感染、治疗炎性反应和免疫性疾病方面，长期应用AMD3100引起多方面的副作用，故目前该药主要应用于干细胞动员和某些肿瘤疾病的治疗领域。干细胞具有多向分化的潜能，在组织的修复与重建方面具有广阔的前景，利用干细胞移植修复某些损伤性组织已经成为目前干细胞研究领域的一大热点，目前这方面的研究主要是采用异体干细胞移植和自体干细胞体外培养、扩增或者预处理后回植。而动员干细胞是应用干细胞修复损伤组织的前提，AMD3100动员骨髓干细胞安全而有效，使得其在损伤组织修复方面具有应用前景。目前已有研究发现AMD3100可以用于血管损伤的修复[23]，但AMD3100能否用于其它损伤组织的修复?采用什么方法用于这些损伤组织的修复?这些方面的问题有待人们更深入的研究。

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