【关键词】 促红细胞生成素； 缺氧缺血性脑病； 超氧化物歧化酶； 氧化亚氮
缺氧缺血性脑病（hypoxicischemic encephalopathy，HIE）是导致新生儿死亡和致残的重要原因。由于HIE的发病机理是多因素的、复杂的，其治疗迄今尚无满意的措施，因此，积极探索一套完整、合理、有效的治疗方案是当前研究的热点。近年来，促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的非造血作用逐渐被认识［1］，有关EPO在神经系统中的作用已受到重视。国内外在脑损伤动物模型及治疗脑损伤的初步研究中均显示EPO有神经保护作用［1-3］，氧化亚氮（NO）是一种活性很强的自由基, 与O2构成氧化还原对，形成活性更强的氧化剂, 具有更大的潜在毒性［4］。SOD 为氧自由基的清除剂，对于保护机体免受自由基损伤起重要作用。因此测定SOD和NO含量对HIE疗效观察具有重要意义。本文通过观察EPO治疗HIE前后SOD,NO水平的变化,探讨EPO在HIE患儿机体中的抗氧化作用, 为HIE的治疗提供新的依据。
1 对象与方法
1.1 对 象
选择2006年3月～2008年2月入住我院的HIE患儿，诊断及分度参照HIE诊断标准和临床分度标准［5］。纳入本研究病例符合下列条件：①入院日龄≤24小时，出生体质量≥2 500 g的足月新生儿。②无严重先天畸形，如膈疝、脑发育不全。③无大量颅内出血、无严重呼吸道阻塞性疾病、无贫血。将符合入选条件的62例HIE患儿随机分为两组。治疗组32例，胎龄（39.52±1.12）周，出生体质量（3 240±361）g。其中，男性17例，女性15例，轻度HIE 18例，中度HIE 8例，重度6例。观察组30例，胎龄（39.97±1.27）周，出生体质量（3215±324）g，男性16例，女性14例。其中，轻度15例，中度9例，重度6例。两组间一般情况差异无统计学意义（P＞0.05），同时选取同一时期本院正常阴道分娩的健康足月儿40例作为正常对照，其胎龄、出生体质量、性别与HIE组间差异也无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 治疗方法
两组HIE患儿常规治疗均根据新生儿HIE治疗方案进行对症和支持治疗。治疗组于出生后第2天，给予EPO（南京华欣制药公司生产，批号20021024），按每日200 U/kg，静脉滴注，连续用药７天。
1.3 检 测
1.3.1 标本采集 两组HIE患儿均于出生后第1天及第8天（即EPO治疗前后），分别采取股静脉血3 ml，同时采取正常对照新生儿股静脉血3 ml，3 000 r/min离心5 min后，取上清液分装并冷冻于-20 ℃冰箱保存待测。
1.3.2 检验方法及内容 ①SOD测定采用黄嘌呤氧化酶法，NO测定采用硝酸还原酶比色法。SOD,NO试剂盒均由南京建成生物工程研究所提供。②两组HIE患儿治疗后检查血红蛋白（Hb）、网织红细胞计数（Ret）、血小板计数（PLT）、血电解质、血糖及肝肾功能。
1.4 统计学方法
所得数据以均数±标准差（±s）表示，用SPSS13.0软件进行统计学分析，组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
急性期HIE患儿血清中SOD,NO水平与正常对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
中、重度HIE患儿急性期血清中的SOD,NO水平与轻度HIE患儿比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。 轻度HIE患儿应用EPO治疗后血清中SOD,NO水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），中、重度HIE患儿应用EPO治疗后血清中SOD,NO水平与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05），而观察组患儿在常规治疗后血清中SOD,NO水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。表1 HIE组和对照组新生儿血清SOD,NO水平比较 表2 EPO治疗前后血清SOD,NO水平比较教学论文发表
EPO对其他系统的影响，结果见表3。治疗组和观察组HIE患儿治疗后Hb,Ret,PLT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），也无明显肝肾功能损害及电解质紊乱。 表3 两组HIE患儿治疗后Hb,Ret,PLT比较
3 讨 论
促红细胞生成素是主要由肾脏合成和分泌的受氧调节的一种糖蛋白激素，还广泛分布于脑、肺、脾等部位。其分泌不依赖于其在血液中浓度的变化，而是在基因水平受到缺氧调控，当组织环境低氧时，EPO基因转录和表达增强［5］。近年来，大量实验研究显示，EPO有直接的神经营养和保护作用；另一方面能促进血管内皮细胞的成熟和存活，使血管再生更多的红细胞转移到缺氧缺血组织，减轻局部缺氧造成的损害以及通过促进神经胶质细胞的成熟与分化，减少神经胶质细胞的凋亡，起到间接的神经保护作用［6］。其作用机制可能是:①减轻兴奋性氨基酸的细胞毒性；②抑制NO过度合成；③抑制脂质过氧化物的产生，从而减轻炎症反应；④直接抗氧化作用。
SOD是体内重要的自由基清除剂，其活性高低反映了机体对氧自由基的清除能力。HIE患儿脑缺氧缺血再灌注过程中，氧自由基大量产生，SOD则被大量消耗，活性明显下降。NO是一种氧自由基性质的活性分子，是中枢神经系统的生理信使，缺氧缺血时过量的NO与超氧阴离子反应形成毒性更大的过氧化阴离子，对中枢神经系统产生很强的毒性作用，从而加重脑缺血-再灌注损伤导致神经元坏死［7］。有资料表明，新生鼠缺氧缺血后24小时NO大量释放［8］，因此测定SOD,NO含量可作为早期诊断HIE较灵敏指标之一，同时对HIE的治疗、病情程度及预后的判断有重要意义［9］。
本研究显示，HIE患儿急性期血清中SOD浓度较正常对照组明显下降，而NO水平则明显升高（P＜0.05，表1）。其原因可能是缺氧缺血导致脑组织损伤，产生大量超氧阴离子，使SOD消耗较大，从而加剧了脑组织损伤。同时我们的观察还发现，中、重度HIE与轻度HIE患儿血清中SOD,NO浓度差异有统计学意义（表2），说明患儿血清中SOD,NO水平高低可反映HIE的病情程度。另外从表3也可以看出，轻度HIE患儿在应用EPO治疗前后血清中SOD,NO水平变化无明显差异（P＞0.05），而中、重度HIE 患儿应用EPO治疗后，血清中SOD浓度有明显升高，NO浓度明显下降（P＜0.05），说明应用EPO治疗中、重度HIE患儿，能产生直接的抗氧化作用，同时能抑制NO引起的过度炎症反应。
有研究报道［6］，EPO治疗新生儿HIE会引起Hb,Ret,PLT显著升高。本研究未发现治疗组应用EPO后Hb,Ret,PLT明显升高（P＞0.05，表3），可能与（1）入选病例均为足月儿，（2）EPO的治疗剂量和时间长短等因素有关，本组患儿也无肝肾功能损害和电解质紊乱。因此，EPO对新生儿HIE具有神经营养和神经保护作用，有助于早期神经功能的恢复，且无明显不良反应，但其远期效果如何，有待进一步随访观察。
【参考文献】
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