大骨节病病因与发病机制的研究进展及其展望

【摘要】  　　大骨节病是一种地方性、畸形性骨关节病，至今原因未明，目前以我国西部地区最重，尚无有效治疗措施。本文依据国内外有关研究，总结分析了大骨节病三种病因假说的研究进展及其尚待解决的问题，结合作者及其研究团队近年来的研究进展，提出大骨节病除经典的软骨细胞坏死外还表现有软骨细胞过度凋亡和“去分化”，大骨节病软骨细胞差异表达基因、血清蛋白表达谱及短串联重复序列多态性不同于病区内外正常人与骨关节病。确定大骨节病软骨细胞坏死发生的基因与蛋白标志物，以及何种环境因素如何与大骨节病易感基因相互作用而选择性的损伤深层软骨细胞及其干预措施，是未来大骨节病病因发病机制研究的重要目标。

【关键词】  大骨节病 病因 发病机制 基因 蛋白组学

　　ABSTRACT: Kashin-Beck disease (KBD) is an endemic and deforming osteochondropathy and its etiology remains unclear up to now. The preva lence of the disease is the severest in the western China and the effective methods for prevention and cure still need further study. This article summarized the progression and problems to be investigated for three main hypotheses of KBD by reviewing literature published at home and abroad. Integrating with his own research work and his team members, the author suggested that excessive apoptosis and dedifferentiation of chondrocytes besides classic chondrocytic necrosis in KBD growth plate and articular cartilage, differences of gene expression profiles in cartilage and peripheral blood mononuclear cells, proteomic markers and short tandem repeat polymorphism in KBD patients were significantly different from those of the healthy subjects from both KBD-areas and non KBD-areas, and those of osteoarthritis patients. The important objectives in the future are to understand ① the gene and proteomic markers for chondrocytic necrosis in KBD, ② environmental factors that cause the damage to KBD chondrocytes, ③ the way it selectively impairs chondrocytes in the deep zone of growth and joint cartilage by interacting with susceptible gene related to KBD, and ④ effective intervention methods.

　　KEY WORDS: Kashin-Beck disease(KBD); etiology; pathogenesis; gene; proteomic marker

　　大骨节病的发生至少可追溯到16世纪，其中病因与发病机制的研究始于N.I.Kashin(1859-1868年)和E.V.Beck(1906-1908年)。从最早苏联、日本学者提出居民膳食和饮水中元素比例失调、水中有机物中毒和食用了镰刀菌污染的谷物致病因素到目前我国深入到分子生物学水平的研究大骨节病病因及发病机制，国内外学者对大骨节病病因及发病机制进行了长期艰苦研究，做出了卓越的贡献。特别是20世纪50年代以来，我国学者不但发展和验证了既往的病因学假说，还提出了环境硒缺乏和粮食T-2毒素污染中毒等病因学的新认识。

　　长期以来认为大骨节病的深层软骨细胞坏死是环境有害因素所致，国内外做了大量病因调查研究工作，先后提出大骨节病可疑致病因素有50余种［1-5］，主要涉及放射性物质中毒说(I.A.Bagashevd等，1911-1925年)、维生素缺乏说(V.G.Shchipachev, K.K.Platonov等，1925-1936年)、传染中毒说(V.Barykin，S.Klyukhin，1926年)、内分泌失调说(V.G. Shchipachev, 1927-1936年)、水中铅过量说(N.L.Sakovich等，1927-1935年)、铁慢性摄取过剩说(M.Aiiso, K. Hiyeda等，1932-1937年)、钙缺乏说(N.S.Dombrovskaya等，1929-1959年)，真菌中毒理论(F.P.Sergievsky等，1932-1937年)、生物地理化学学说(A.P.Vinogradov等，1939-1963年)、水中有机物污染中毒说(M.I.Dobrovolsky, N.L.Sakovich，1926-1933年)、自由基机制(彭安等，1990年)、环境低温低硒生态效应(李芳生，1990年)、病毒感染(毕华银等，1995年)以及低硒条件下的复合病因等。这些因素中既有单一的环境因素也有多种因素的复合，其中一些是大骨节病发生的主要危险因素，一些可能是发病相关的辅助因素，另一些则已随着大骨节病病因学实践认识的深入发展而相继被淘汰。归纳目前国内外广泛和深入研究的病因假说主要集中在生物地球化学学说、粮食镰刀菌毒素中毒学说和饮水有机物中毒学说。随着分子生物学技术的迅速发展，近年来大骨节病病因发病机制研究已涉及易感基因及分子生物学机制等问题。因而，进一步从环境因素、人群、个体、组织、细胞、基因多层次水平去认识大骨节病的病因与发病机制，必将大大提高本病的防治理论和技术水平。

　　1  生物地球化学说省级论文发表

　　生物地球化学说(biogeochemical hypothesis)认为，大骨节病的发生与特定的地理生态环境有关。即，病区环境某些化学元素或化合物过多、缺乏或比例失调，影响体内矿物质的正常代谢而引起大骨节病。1939-1949年苏联学者A.P.Vinogradov根据地方病病区环境土壤、水和作物中多种微量元素不平衡等因素首先提出生物地球化学学说［1］。1949-1973年V.V.Kovalsky等认为大骨节病病区水、土和居民膳食中锶、钡多及钙、磷、钾、钠少，锶钙比例失调；1967-1968年N.I.Muchkin等提出钙、碘、镍、铜、铁、硫、铍、氟和锶、钡多，特别以病区冻土层为显著。后又提出病区水土和主副食中含磷、锰过多而致病。病区环境可溶性无机元素离子显著流失，病区水、土、粮中硫、镁少，而锶、钡、铁、锌、硅多，且元素之间比例失调，出现单一元素的缺乏或过多以及元素离子之间的比