脉络膜新生血管促进因子的研究进展
【摘要】 脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)是危害视力的主要病变之一，为多种眼底疾病的最终结局，最终导致严重的视力丧失。脉络膜新生血管的产生与促进与血管内皮生长因子与促血管生成素有着密切的关系，我们就这两种细胞因子的来源与作用的研究进展进行综述。
【关键词】 脉络膜新生血管;血管内皮生长因子;促血管生成素
AbstractChoroidal neovascularization(CNV) is the important reason for a series of fundus oculi diseases which usually lead to vision loss. The forthing and developing of the CNV are regulated and controlled mainly by vascular endothelial growth factor(VEGF) and angiopoietin1/2. So we summarize the advance of research on the causation and the effect of the two factors.
KEYWORDS： choroidal neovascluarization;vascular endothelial growth factor;angiopoietin1/2
0引言
脉络膜新生血管(choroidal neovascluarization, CNV)与许多眼底病有关，常最终致视力的丧失。CNV形成的具体机制目前尚未完全明了，现就其产生与促进生成的主要细胞因子VEGF与Ang的研究进展情况做一综述。
1血管内皮生长因子教师职称论文发表
1.1血管内皮生长因子来源及其家族 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是一种自分泌型碱性蛋白，CNV模型研究发现VEGF起源于巨噬细胞、RPE细胞、微血管内皮细胞、周细胞等，其中巨噬细胞是最主要来源[1]。不同形式的基因连接形成4种主要的同源多肽，分别由121，165，189，206个氨基酸组成，含有共有序列，不同形式的多肽连接方式决定它们与受体相关结构的相互作用能力[2]。后又发现一个新的变异连接家族，命名为VEGF×××b[3]，具有末端外显子8点，使得表达出的蛋白具有相同的长度，但是有不同C末端氨基酸序列。受体连接段与二聚体段是完整的，但是对于VEGF165b，它不但并不具有刺激血管生成的作用，相反具有抑制VEGF165的促血管扩张、增殖与移行的作用，这组VEGF分子的重要性尚有待研究[4]。VEGF的受体主要包括VEGFR1，2和3，VEGFR1的生物学效应表现为诱导内皮细胞的迁移。VEGFR2主要影响并介导VEGFA促有丝分裂。VEGFR3与其特异的配体VEGFC，D结合引起内皮细胞的增殖和迁移，对胚胎发育及肿瘤的生长和转移起重要调控作用[5]。VEGF还可与受体 NRP1/2结合，而后者与硫酸肝素蛋白多糖能够影响VEGFRs的活性[6]。研究表明在VEGFR2与NRP1共表达的细胞上，NRP1可以增强VEGFR2介导的信号通路的有效性，所以能结合NRP1的VEGFA165比不能结合的VEGFA121促有丝分裂活性高，但目前还未找到结合VEGFA165后NRP1/ NRP2介导的信号通路[7]。正常视网膜同时表达VEGF的mRNA与蛋白[8]。已证实VEGF是由RPE细胞旁分泌产生的，RPE细胞向基底膜也就是脉络膜毛细血管侧分泌的VEGF是向视网膜神经层的2～7倍，在缺氧的情况下的差异会更大[9]。根据对RPE细胞中VEGF受体的研究发现，VEGF发挥作用的机制除旁分泌后，还包括自分泌方式[10]，证实RPE与脉络膜毛细血管之间的关系是前者促进后者生成，后者缺乏前者则萎缩，这可能是脉络膜萎缩的一个重要原因。
1.2 VEGF促血管生成作用及其机制的研究进展 VEGF的促血管生成作用表现在可使EC中血管通透性增高，造成血浆蛋白渗漏，具有营养EC的作用，为其生长提供条件[11]。在缺氧或炎症等失衡状况时作用则相反：缺氧可上调其mRNA和蛋白质表达[12]，它成为眼内新生血管的刺激因子。它诱导尿激酶型和组织型纤维蛋白溶解酶激活物的表达，同时也诱导MMPs和胶原酶的表达，促进ECM降解，利于EC移行。在VEGF转基因鼠中VEGF mRNA和蛋白分子高水平表达，能引起CNV生成和牵拉性视网膜脱离。Leske等[13]在大鼠ROP模型中通过qRTPCR 可以检测到在新生血管化过程中VEGF mRNA的表达，抗VEGF疗法可明显抑制眼内CNV产生。VEGF启动视网膜新生血管形成的作用是血管扩张及通透性增加，然后经过血管壁基底膜酶的降解、内皮细胞的趋化与迁移有丝分裂和周细胞的相互作用，促进血管腔形成[14]。 VEGF与VEGFR结合后，VEGFR首先自磷酸化，继而激活磷脂酰胆碱特异性磷脂酶C(PLCr)，水解磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)，产生二脂酰甘油(DAG)和肌醇三磷酸(IP3)，其中DAG可激活胞质中蛋白激酶C(PKC)，并固定于膜上，然后诱导内皮细胞生长，增加血管渗透性。有研究认为缺氧在新生血管形成初始可能起双重作用。一方面是分子水平。视网膜内层缺氧引起VEGF的高表达，视网膜生成的VEGF不断上调引起其在视网膜和玻璃体液中积聚，为新生血管形成做准备。另一方面是细胞水平，星状细胞缺氧发生变性，其使视网膜血管附着于视网膜并保持完整的作用被破坏，视网膜血管增生或长入玻璃体，同时血管壁内皮细胞接触玻璃体中的VEGF，则向玻璃体内生长形成微动脉瘤和视网膜前新生血管[15]。
2促血管生成素教师职称论文发表
促血管生成素(angiopoietin，Ang)分子家族是一类由血管内皮周围细胞分泌的糖蛋白，调控VEGF诱导的新生血管生成，其中最重要的是Ang1与Ang2。
2.1 Ang1的促血管生成作用 人类Ang1主要由血管旁细胞包括周细胞、血管平滑肌细胞和肿瘤细胞分泌表达[16]。Ang1与Tie2结合后，在VEGF等生长因子的存在下，能够抑制内皮细胞凋亡，提高细胞存活力。Angl吸引血管周细胞和内皮平滑肌细胞聚集并相互作用，从而增强血管内皮细胞间连接从而有利于维持血管壁完整，促进血管重塑、成熟并在血管生成过程中促进出芽及分支的作用[17]。缺乏Ang1基因表达的小鼠其胚胎血管发育异常[18]，血管网生成简单血管重塑缺陷，管径无明显区别，且周细胞缺如，胶原纤维样细胞分散，纤维丝短缩，而这些是维持血管稳定的关键因素。9d就出现心脏发育缺陷，心室内仅有内皮细胞衬而缺少心肌小粱，12d出现胚胎死亡。过度表达Ang1的转基因小鼠，血管管腔增大，血管基底膜连接更为完整，这提示Ang1可能增加血管管径而不增加萌出分支，Ang1与VEGF协调互补，VEGF诱导血管内皮细胞增殖形成管腔，Ang1则增强细胞间的连接、稳定血管壁的完整。Ang1还可以通过细胞整合素发挥作用引起细胞迁移。Kim等[19]证实Ang1可以诱
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